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靶定细胞“生物钟”来杀死癌细胞

作者:佚名 来源:= 发布时间:2021-06-15 12:25
 

  最近,美国UT西南医学中心的细胞生物学家,用一种称为6-thiodG的小分子靶定染色体端粒,这种小分子能利用细胞的“生物钟“来杀死癌细胞,并减少肿瘤生长。

  UT西南医学中心细胞生物学副主席JerryW.Shay教授及其同事、细胞生物学和内科医学教授WoodringE.Wright发现,6-thio-2'-脱氧鸟苷(6-thio-2'-deoxyguanosine)能阻止培养物中癌细胞的生长,并减少小鼠体内肿瘤的生长。

  HaroldC.Simmons综合癌症中心副主任Shay博士说:“我们观察到,用很低浓度的6-thiodG,就能有效地对抗一系列癌细胞系,并且减轻小鼠体内的肿瘤负荷。”

  相关研究结果发表在最近的国际顶级学术期刊《CancerDiscovery》,本文共同资深作者是Shay和Wright博士。

  6-thiodG通过靶定一种独特的机制而发挥作用,这种机制被认为可调节细胞的存活时间,是一种衰老时钟。这种生物钟被定义为一种DNA结构,称为端粒,其位于细胞染色体末端,可保护染色体不受伤害,每当细胞分裂时它就会缩短。一旦端粒缩短到临界长度,细胞就不再分裂,并通过一个称为细胞凋亡的过程死亡。

  癌细胞通过一个称为端粒酶的RNA蛋白质复合物,免于这种死亡,端粒酶可确保端粒在每次细胞分裂时不会缩短。端粒酶也因此成为众多癌症治疗靶标研究的目标。成功阻断端粒酶活性的药物已经开发出来,但是这些药物要使用很长一段时间,以成功地触发细胞死亡和缩减肿瘤,从而会导致相当大的毒性。这样的预后结果部分是因为,任何一个肿瘤中的细胞,其染色体具有不同的端粒长度,任何一个细胞的端粒酶必须慎重被缩短以诱导死亡。

  6-thiodG优先被用作端粒酶的一种底物,可破坏细胞保持端粒长度的正常方式。因为6-thiodG通常不用于端粒,因此该化合物的存在,就作为一种“警告”信号,细胞将其识别为损伤。因此,细胞就停止分裂并死亡。

  端粒酶是一种几乎通用的肿瘤靶标,但是研究人员指出,少有端粒酶疗法进入人体临床试验。

  Wright博士说:“在这一点上,利用端粒酶将有毒产物整合进端粒,是非常鼓舞人心的。”

  重要的是,和其他许多端粒酶抑制化合物不同,研究人员并没有在6-thiodG治疗小鼠的血液、肝脏和肾脏中观察到严重的副作用。

  Shay博士说:“由于端粒酶在几乎所有的人类肿瘤中表达,这项工作提出了一种潜在创新的方法,靶定端粒酶表达的癌细胞,而对正常细胞的毒副作用较小。我们相信这种小分子将填补未知领域中的一个未曾满足的癌症需要,将被迅速应用于临床。”

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